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长QT综合征:婴儿心电图筛查的必要性及可行性
中华实用儿科临床杂志, 2017,32(13): 969-973. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.13.003
摘要

长QT综合征的发生率约为1/2 000,在婴幼儿猝死病例中约占10%,早期发现并予以干预可明显降低病死率。心电图筛查简单、方便,结果可靠,对于疑似病例可进一步行基因筛查。因存在心电图结果分析的个体差异,新生儿是否行心电图筛查存在争议。作者认为即使存在一定缺陷,对于患有长QT综合征的新生儿仍有必要行心电图筛查,部分心电图异常患儿,早期干预可明显改善预后。

引用本文: 赵鹏军, 孙晶, 焦先婷. 长QT综合征:婴儿心电图筛查的必要性及可行性 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2017,32( 13 ): 969-973. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.13.003
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婴儿猝死是困扰临床医师的一个难题,由于其具有突然性和不可预测性,事情的发生往往给患儿家庭及医师都带来很大影响,通过流行病学研究发现婴儿猝死发生的高危因素包括男性、婴儿期(2~4个月)、前期感染、遗传性疾病尤其是遗传性心血管疾病等,其中遗传性离子通道性心脏病,如长QT综合征(long QT syndrome,LQTS)约占到婴儿猝死总发病率的10%。由于LQTS患儿心电图(electrocardiogram,ECG)有其特征性表现,因此,有专家建议对所有新生儿进行ECG筛查,以便早期发现并予以干预,从而减少猝死的发生[1]

1 LQTS的分类及病因

LQTS发病率约为1/2 000,临床分为遗传性和获得性两类。遗传性LQTS包括:(1)Romano-Ward综合征(R-W综合征),为常染色体显性遗传;(2)Jervell-Lage-Nielson综合征(JLN综合征),为常染色体隐性遗传,可伴感觉性神经性耳聋;(3)少数表现为散发病例。LQTS病因较清楚,均是由编码Na或K通道蛋白的基因发生突变,导致复极时K外流缓慢或Na内流增加,从而使复极时间增加,QT间期延长[2]。过长的QT间期使跨心室壁复极离散度增加,从而增加了室性心律失常的发生率,临床表现为室性期前收缩诱发尖端扭转型室性心动过速(Tdp),造成血流动力学恶化,未经治疗的LQTS患者10年病死率可高达50%。目前发现的13类LQTS均已找到相应的突变基因,这些基因通过错义突变、缺失突变、移码突变等方式造成心肌细胞离子通道功能异常。LQTS致病基因定位在11号染色体,目前发现900多个突变点,但不同种族的突变存在差异,如LQTS1~LQTS3基因型的非同义突变在白种人为4%,在其他人种为6%~8%,这说明虽然突变位点不尽相同,但致病基因相同,因此,行基因筛查是必要的。2011年,美国心律学会和欧洲心律学会联合发表了《心脏离子通道病与心肌病基因检测的专家共识》,该共识对LQTS最常见的致病基因(KCNQ1KCNH2SCN5A)的筛查做了重点推荐。

2 不同类型LQTS的ECG改变

不同类型LQTS的ECG有特异性改变,如LQT1:T波早期出现,时限延长伴基底部增宽;LQT2:T波振幅低,伴或不伴双峰(hump and bump);LQT3:ST段平直延长,T波延迟出现(T波时限和振幅正常或T波狭窄高耸)和心动过缓(图1),其中LQT1和LQT2有88%的患者具有典型ECG表现,而LQT3有约66%的患者具有典型ECG表现[3]。而不同类型LQTS发生心律失常的诱因也不同,如LQT1可由运动或情绪激动诱发,尤其是游泳导致猝死;LQT2可由睡眠中的铃声或噪声诱发[3](表1)。明确诊断后,预防诱因,可明显减少死亡。因此,部分心血管专家建议对所有新生儿均行ECG筛查,以早期确诊并及时干预,但建议提出后一直备受争议[4]

表1

LQTS亚型临床特征

Table 1

The clinical characteristics of LQTS subtype

表1

LQTS亚型临床特征

Table 1

The clinical characteristics of LQTS subtype

项目LQT1LQT2LQT3
基因突变KCNQ1KCNH2SCN5A
离子通道IKsIKrINa
估计患病率(%)454010
晕厥发作状态(%)   
 运动、情绪激动996033
 安静-睡眠1 67
 其他因素游泳大的响声 
ECG(QTc)   
 平均(ms,±s)490±43495±43510±48
 范围(ms)400~620410~640430~630
<15岁诊断(%)332940
心动过速对QT的影响增加无变化缩短
血清钾高对QT的影响 缩短 
美西律对QT的作用轻度缩短明显缩短
β-受体阻滞剂预防作用+++++
心脏事件(%)   
 ≥1次624618
 ≥2次37365
心脏事件死亡(%)4420

注:LQTS:长QT综合征;ECG:心电图;QTc:校正的QT间期

LQTS:long QT syndrome;ECG:electrocardiogram;QTc:corrected QT interval

图1
长QT综合征患儿不同基因型心电图特征
Figure 1

The characteristics of electrocardiogram in LQTS with different genotype

注:LQTS:长QT综合征

LQTS:long QT syndrome

图1
长QT综合征患儿不同基因型心电图特征
Figure 1

The characteristics of electrocardiogram in LQTS with different genotype

3 ECG筛查的必要性及存在的问题

一种疾病是否适合行ECG筛查必须满足以下条件:(1)ECG对疾病确诊有帮助;(2)ECG的异常表现并非少见,并且可作为预测危险度的指标;(3)患者可得到相对简单和有效的治疗;(4)有效的治疗可明显改善预后,显然LQTS符合ECG筛查的要求。流行病学研究发现,LQTS在人群中的发病率约为1/2 000,按我国出生人口计算,每年新发病例约10 000例,如早期发现并给予治疗,心脏事件的发生率可由40%降至13%[5]。其次,LQTS的临床诊断依赖于ECG,并且诊断的可靠性随诊断标准的提高而增加,如果将校正的QT间期(corrected QT interval,QTc)>450 ms作为诊断标准,假阳性率为0.4%,但如将QTc> 460 ms作为诊断标准,假阳性率<0.1%[6];最后,对于疑似病例可行基因筛查以确诊。即便如此,仍存在较多争议,具体问题如下。

3.1 如何测量QT间期

(1)选择测量哪个导联:正常情况下,ECG不同导联QT间期有少许差异,称之为QT离散度(QT dispersion),一般<35 ms。对于QT明显延长者,这种误差对诊断影响较小,对QT处于临界值者,做出诊断较困难。目前临床尚无明确规定测量哪个导联,只是推荐测量QT最清晰的导联。因此,反对筛查者认为在同一张ECG上不同导联测量值可能有出入,会造成过度诊断或漏诊。(2) QTc的可靠性:因心率的快慢可影响QT间期,因此,临床多以QTc作为诊断指标,目前QTc测量多由心电图机内设程序自动完成,经多方校正,QTc误差减小,可以接受,对疑似病例,临床需要求2次不同时段ECG的QTc均>460 ms才可确诊;但临床发现不同型号心电图机测量同一份心电图,QTc最大可有18 ms的误差。因此,有建议自动测量值仅作为参考,临床确诊需靠人工测量,且需连续测量5个心动周期,计算平均值,以减少误差;即使如此,不同心电图阅读者(心律失常专家、心血管医师和非心血管医师、儿科医师等)阅读同一份心电图也存在差异。调查显示只有62%的心律失常专家能正确区分QT间期正常与否,普通心血管医师仅为25%。不同专家测量误差可能高达26 ms[4]。如为疑似患者需接受再次复查,将导致重复筛查的人数累积增加,同时也给疑似患儿家长造成心理负担。对不同医师ECG阅读结果调查发现,非心血管医师更容易对LQTS者造成漏诊,其测量的QTc偏小;而对于非LQTS儿童,则易造成过度诊断,测量的QTc偏大[4](图2)。

图2
不同专家阅读同一份心电图QTc值差异分布图
Figure 2

Distribution of QTc interval values made by different groups of clinicians obtained from the same electrocardiogram

注:A、B:QTc延长患儿QTc值;C、D:QTc正常儿童QTc值

A,B:QTc interval values of patients with long QT syndrome;C,D:QTc interval values of normal individuals

图2
不同专家阅读同一份心电图QTc值差异分布图
Figure 2

Distribution of QTc interval values made by different groups of clinicians obtained from the same electrocardiogram

3.2 如何阅读心电图,并进行准确评估

(1)当ECG无清晰的QRS起始和T波终止段时,如何测量?这种情况主要见于ECG上出现U波,尤其是Q波和U波出现部分融合时。其次,不同时间段自主神经功能状态、电解质水平、药物及昼夜时间变化等均可能影响QTc,究竟以何时的QTc为标准,尚无明确解释。对此,有专家建议,当ECG出现U波,可以将无U波导联的T波末端和有U波的导联比较来明确QTc[7](图3),其次,如果U波的振幅>50%T波振幅,可计算QU间期,当QU>500 ms,则认为QTc延长。(2)当QRS波明显增宽时,如何测量QTc?QT间期代表心室除极和复极总和,如果存在心室内除极延长,表现为QRS波增宽,此时,虽然QTc延长,但并不意味着心室复极时间一定延长。因此,有专家建议可以测量JT间期,健康儿童JT间期<360 ms,如果JT间期>360 ms,则表明存在心室复极时间延长。

图3
U波干扰QTc测量时需测量不同导联QT间期进行比较
Figure 3

The measurement of QT interval should be done in different leads when interrupted by U wave

图3
U波干扰QTc测量时需测量不同导联QT间期进行比较
Figure 3

The measurement of QT interval should be done in different leads when interrupted by U wave

3.3 筛查时间

赞成筛查者认为,筛查最好在出生3~4周开始,主要基于2点:(1)流行病学调查显示,婴儿猝死多出现在出生2~4个月,在婴儿猝死发生的高峰到来之前进行筛查,找到高危患者并进行及时干预,可明显降低病死率;(2)出生1周内,新生儿不同时段心电图QTc值不稳定,常出现长短不一情况,难以区分正常和异常,第2周后,QTc数值才相对稳定。因此,建议在出生3~4周时筛查。但通过不同人群筛查显示,LQTS发病率大致相等(新生儿和学龄期儿童发病率分别为1/2 000和1/2 653)[8],因此,对是否一定在新生儿期进行筛查,存在争议。

3.4 对QTc处于临界值儿童的诊断及建议

目前LQTS的诊断标准为QTc:男>450 ms;女>470 ms。如果以QTc>450 ms作为标准,假阳性率为4/1 000;如果以>460 ms为标准,假阳性率仅为1/1 000;如果以男QTc>470 ms,女>480 ms为标准,则分别有40%和20%的假阴性率。为降低假阳性率,筛查者建议QTc在450~460 ms者需复查ECG,2次结果均>460 ms方可确诊。如果>450 ms,且家族中有LQTS先证者,则直接进行基因筛查来确诊。对于>470 ms者,可直接进行相关基因筛查以确诊。其次,LQTS有相关诊断评分表[3](表2),如果QTc处于临界值,建议进行相关评分,评分≤1分,LQTS的诊断可能性小;2~3分,LQTS的诊断为临界型;≥4分,LQTS的诊断可能性大。QTc采用Bezett公式计算:QTc=QT/。尖端扭转型室性心动过速与晕厥同时存在,计分只取二者之一。家族史中2项同时具备,计分只取二者之一。

表2

LQTS的诊断标准

Table 2

The diagnostic criteria of LQTS

表2

LQTS的诊断标准

Table 2

The diagnostic criteria of LQTS

项目 计分(分)
心电图aQTc≥480 ms3.0
 460~470 ms2.0
 >450 ms1.0
 尖端扭转型室性心动过速2.0
 T波交替1.0
 3个导联T波切迹1.0
 心率缓慢(休息状态心率低于正常同龄2个百分位)0.5
临床表现晕厥 
 伴应激状态2.0
 不伴应激状态1.0
 先天性耳聋0.5
家族史家族成员中有长QT综合征1.0
 直系亲属中<30岁不明原因心脏性猝死0.5

注:LQTS:长QT综合征;a:排除对心电图改变有影响的药物或其他疾病;QTc:校正的QT间期

LQTS:long QT syndrome;a:remove drugs or other diseases that have an effect on changes in the electrocardiogram;QTc:corrected QT interval

3.5 假阳性率或假阴性率对患儿及其家庭的影响

制定严格的诊断标准,结合家族史,可减少假阳性的发生。对于误诊儿童,通过多次随访复查,可以明确。因多数LQTS有相关基因突变,对疑似病例进行基因筛查可确诊。但即便临床确诊为LQTS,仍有20%~30%的病例无基因突变[9]。反对筛查者认为如果对疑似病例进行干预,则势必限制患儿活动并影响其生活,并给家长造成心理负担,导致其焦虑和紧张。此外,临床还发现如果以450 ms为诊断标准,有约1/3的患儿为基因突变者,但ECG表现正常。除非家族中有LQTS先证者或心源性猝死者,否则无法对其进行基因筛查而造成漏诊。这些患儿虽无QTc延长,但应激状态下仍有发生心律失常、猝死的可能,如此可造成纠纷。

3.6 治疗方案选择依据不同

由于基因型和表型存在一定差异,导致不同类型LQTS的ECG表现有重叠、相似现象,给治疗带来困惑。LQT1和LQT2型应用β受体阻滞剂治疗有效,LQT3型因存在心动过缓,β受体阻滞剂治疗无效,甚至会加重病情[10],因此,治疗方案的制定是根据ECG表现还是要依赖基因筛查结果尚未统一。因行基因筛查不仅增加费用,而且部分临床确诊者,基因筛查为阴性。目前倾向于治疗方案基于ECG特征、临床事件的发生、基因筛查及家族史等情况综合评估。

3.7 对确诊者是否进行家族成员筛查

因存在部分散发病例,其父母或家族成员可能系健康人群,临床确诊后,是否对家族中其他成员进行筛查一直存在争议。目前有2种意见:对于临床确诊,但基因筛查为阴性者而家族中无LQTS先证者,主张对其一级亲属进行基因筛查;有LQTS先证者,对家族中所有成员进行基因筛查。对于临床确诊,基因筛查阳性者,家族中所有成员进行基因筛查[11]。也有专家认为,对临床确诊,无论基因筛查结果如何,应对家族成员均进行临床和基因筛查,但这势必会加重患者的经济负担。

4 ECG筛查的必要性及可行性

虽然有上述意见的不统一,并且既往无相关研究来证实对新生儿行ECG筛查是否有效和可行、过度诊断或漏诊等不良影响是否在可接受范围内。但由于多数LQTS患者ECG具有特征性表现、基因筛查可确诊及早期干预可明显降低病死率等特点,认为有进行临床筛查的必要性及可行性。

4.1 筛查方法简单、方便且费用低

ECG操作简单、方便,易于推广,儿童在保持安静情况下,一般3~5 min即可完成,结果可重复性较强。对筛查出现的不同意见主要表现为对QT测量方法存在误差,这可以通过对筛查者进行培训及明确测量方法来解决。如当人工测量QT时,建议连续测量5个心动周期值,然后平均化。对于窦性心律不齐者,需连续测量10个心动周期值,然后平均化。在ECG上,一般Ⅱ导联QT间期最清楚,V2、V3导联QT间期最长。可先测量Ⅱ导联QTc,如果为临界值,再测量V2或V3导联QTc。对结果为阳性或疑似病例,建议到定点中心医院进行复查,由专业人员做出诊断。另外,可建议应用同一种型号仪器进行筛查,从而减少误差。ECG检查费用低廉,即使对假阳性者进行重复检查,只要做好宣传和解释工作,一般家长都可以接受。

4.2 通过适当方法降低假阳性率和假阴性率

LQTS初步诊断依赖ECG,但确诊需行基因诊断。综合分析临床症状、QTc值、LQTS评分及家族成员信息等,可明显降低假阳性率和假阴性率。对于筛查结果为阳性或疑似病例,可参照流程进行进一步确诊[1](图4)。另外,对于疑似病例行运动试验或药物激发试验可明显降低假阳性率。

图4
不同QTc值的被筛查者进一步确诊的流程
Figure 4

Diagram for the steps that should follow neonatal electrocardiogram screening based on the QTc interval observed

注:QTc:校正的QT间期;LQTS:长QT综合征

QTc:corrected QT interval;LQTS:long QT syndrome

图4
不同QTc值的被筛查者进一步确诊的流程
Figure 4

Diagram for the steps that should follow neonatal electrocardiogram screening based on the QTc interval observed

4.3 ECG筛查还可诊断出其他疾病

通过ECG筛查,不仅可早期发现QT异常者,还可同时筛查出一些无症状的预激综合征、先天性完全性房室传导阻滞和先天性心脏病患儿[12],同样,有部分患儿早期干预,可预防猝死。由于LQTS病因明确,对于无临床症状的患儿,筛查结果阳性可行基因筛查予确诊。同时,对确诊患儿行家族成员筛查,可发现其他无症状者。

4.4 早期干预,明显降低病死率

LQTS患儿由于发病基因类型不同,其临床表现和干预方法也存在差异。LQT1可在剧烈运动如游泳时诱发Tdp,导致猝死;LQT2可在睡眠时由闹钟铃声和过大噪声诱发。因此,一旦确定病理类型,可给家长做出个体化指导意见。其次,β受体阻滞剂对LQT1和LQT2有效,对LQT3无效,有时反而会加重病情,目前对LQT3患者多建议给予美西律治疗,可明显缩短QT间期。因此,一旦明确LQTS类型,可制定不同的治疗方案。经过临床研究,未经任何治疗的LQTS患儿,心脏事件发生率约为40%,经过治疗后可降至13%[5]。如此显著的效果是支持筛查的重要理由。

当然,临床筛查还存在一些不确定性,但任何方法都不可能有100%的敏感性和特异性,这就需要研究者不断改进筛查方案、方法及对筛查的利弊进行综合考虑。虽然目前还没有筛查支出和效益的相关研究,但如果筛查可以挽救很多患者的生命,明显改善其预后,那么筛查就有可取之处。当然,这些问题都可以在筛查中不断加以改进。

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长QT综合征
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