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心血管疾病
利奈唑胺治疗儿童感染性心内膜炎29例
中华实用儿科临床杂志, 2017,32(13): 982-985. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.13.006
摘要
目的

探讨利奈唑胺(LIZ)治疗儿童感染性心内膜炎(IE)的有效性及安全性。

方法

回顾性分析2008年8月至2015年9月在上海儿童医学中心治疗的IE患儿112例临床资料,男64例,女48例;年龄(6.0±4.8)岁(1个月~17岁)。LIZ治疗组(病程中接受LIZ治疗>7 d) 29例,男21例,女8例;年龄(6.9±5.2)岁(5个月~15岁)。非LIZ治疗组83例,男43例,女40例;年龄(5.7±4.7)岁(1个月~17岁)。观察LIZ治疗组病原学结果、疗效评估及不良反应。

结果

LIZ治疗组29例患儿中22例有先天性心脏病,长期静脉置管1例。病原菌:金黄色葡萄球菌10例,凝固酶阴性葡萄球菌6例,草绿色链球菌5例,肺炎链球菌3例,粪肠球菌2例,3例病原学阴性。29例患儿使用LIZ前均使用万古霉素治疗,更换原因:治疗失败(体温反复16例、血培养持续阳性1例),不耐受(中性粒细胞缺乏6例、肾毒性及过敏各2例),口服序贯治疗2例。LIZ使用时间为(39.2±27.2) d (9~135 d)。不良反应3例(10.3%):消化道症状、牙齿呈棕黄色变及血常规两系下降各1例。同期使用万古霉素治疗IE 85例,不良反应16例(18.8%):中性粒细胞减少7例、皮疹6例、肾功能不全3例,较LIZ治疗组明显增多,但差异无统计学意义(χ2=1.119,P>0.05)。LIZ治疗组随访(23.9±19.1)个月(6~84个月),治愈25例(86.2%),死亡2例(6.9%),与同期非LIZ治疗组治愈率(77.1%)及病死率(8.4%)比较差异均无统计学意义(χ2=1.090、0.069,均P>0.05)。

结论

LIZ可用于治疗万古霉素治疗失败革兰阳性球菌引起的IE,耐受性好;组织渗透浓度高,可用于IE合并中枢感染的患者;口服吸收生物利用度100%,可用于院外序贯治疗。

引用本文: 徐欣怡, 黄美容, 郭颖, 等.  利奈唑胺治疗儿童感染性心内膜炎29例 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2017,32( 13 ): 982-985. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.13.006
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利奈唑胺(LIZ)作为第1代唑烷酮类抗生素对多种耐药的革兰阳性菌有着良好的抗菌作用,被广泛用于革兰阳性菌引起的肺炎、菌血症、皮肤及软组织的感染。已有许多随机对照研究显示,与万古霉素比较,LIZ治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染可使更多患者达到临床及病原学治愈,且不良反应无明显差异[1,2]。但由于其抑菌性,用于治疗感染性心内膜炎(IE)存在争议,国内外仅有散在病例报道[3,4,5],儿童罕见。本研究回顾性分析上海儿童医学中心2008年8月至2015年9月使用LIZ治疗29例IE患儿的临床资料,探讨利奈唑胺(LIZ)治疗儿童感染性心内膜炎(IE)的有效性及安全性。现报告如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料

回顾性分析2008年8月至2015年9月在上海儿童医学中心治疗的IE患儿的相关临床资料。IE诊断标准参照《儿童感染性心内膜炎诊断标准建议》[6]。抗生素根据患儿病原学药敏结果参照欧洲心脏病协会(ESC)[7]及美国心脏病协会(AHA)[8]IE指南选择。本研究获得患儿监护人知情同意,并经医院医学伦理委员会批准。

1.2 分组及治疗

共112例确诊IE患儿纳入研究,男64例,女48例;年龄(6.0±4.8)岁(1个月~17岁)。LIZ治疗组29例(已明确或临床高度怀疑革兰阳性菌感染并接受LIZ抗菌治疗>7 d),均在接受万古霉素治疗后更换LIZ治疗,更换原因:治疗失败(体温反复16例、血培养持续阳性1例),不耐受(中性粒细胞缺乏6例、肾毒性及过敏各2例),口服序贯治疗2例。其中11例患儿接受了LIZ的单一治疗。LIZ用法:<11岁,10 mg/kg,每8 h 1次;≥11岁,10 mg/kg (最大600 mg),每12 h 1次。余83例未接受LIZ治疗的革兰阳性菌IE患儿均归为非LIZ治疗组。

1.3 观察指标
1.3.1 疗效评估

无效:经抗菌药物治疗1周以上体温不退或出现严重并发症导致终止治疗。治愈:体温恢复正常4~6周,术后体温正常至少2周,血培养转阴;非特异性炎性指标转为正常[红细胞沉降率<20 mm/1 h,C反应蛋白(CRP)<8 mg/L];超声心动图检查心内赘生物缩小且致密度改变或消失。复发:IE经治疗后6个月内相同病原体引起的感染。治愈率为治愈患者总数占治疗总人数的百分比。病死率为抗感染治疗期间死亡患儿数占治疗总人数百分比。

1.3.2 安全性评估

抗生素治疗过程中每周监测患儿血常规、肝肾功能;血液系统受累:白细胞<3.0×109/L,中性粒细胞绝对值计数<1.0×109/L,血红蛋白<90 g/L,血小板<75×109/L;肾功能受损:用药后肌酐>正常值上限(用药前肌酐正常),或较前升高(用药前肌酐>正常值上限)。

1.4 随访

治疗疗程结束后分别于第1个月、3个月、6个月复查患儿临床症状、体温、红细胞沉降率、血常规、血培养、心电图、心脏超声等;之后每隔1年复查患儿心电图、心脏彩超。

1.5 统计学处理

应用SPSS 18.0软件进行统计分析,计量资料呈正态分布用±s表示,组间变量比较采用两独立样本t检验。计数资料用百分比(%)表示,组间变量比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 一般情况

29例LIZ治疗患儿中男21例,女8例;年龄(6.9±5.2)岁(5个月~15岁)。22例合并先天性心脏病(CHD),1例为长期静脉留置。与非LIZ治疗组(83例)相比,在年龄、性别、基础疾病、赘生物部位上差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1

表1

感染性心内膜炎患儿一般情况、基础疾病及预后

Table 1

Baseline characteristics,underlying diseases and prognosis of infective endocorditis children

表1

感染性心内膜炎患儿一般情况、基础疾病及预后

Table 1

Baseline characteristics,underlying diseases and prognosis of infective endocorditis children

项目非LIZ治疗组(n=83)LIZ治疗组(n=29)t/χ2P
男童[例(%)]43(51.8)21(72.4)3.726>0.05
年龄(岁,±s)5.7±4.76.9±5.2-1.179>0.05
无基础疾病[例(%)]20(24.1)6(20.7)0.140>0.05
左心系统梗阻性疾病[例(%)]7(8.4)4(13.8)0.697>0.05
左向右分流先天性心脏病[例(%)]29(34.9)10(34.5)0.002>0.05
发绀型先天性心脏病[例(%)]24(28.9)8(27.6)0.019>0.05
其他诱因a[例(%)]3(3.6)1(3.4)0.002>0.05
先天性心脏病术后≤6个月[例(%)]20(24.1)5(17.2)0.582>0.05
先天性心脏病术后>6个月[例(%)]17(20.5)6(20.7)0.001>0.05
赘生物[例(%)]    
 左心系统27(28.2)11(37.9)0.280>0.05
 右心系统32(38.6)13(44.8)0.352>0.05
 左心系统+右心系统9(10.8)2(6.9)0.378>0.05
 未见赘生物15(18.1)3(10.3)0.951>0.05
治愈率[例(%)]64(77.1)25(86.2)1.090>0.05
住院病死率[例(%)]7(8.4)2(6.9)0.069>0.05
住院时间(d,±s)54.1±21.662.8±30.1-1.509>0.05

注:LIZ:利奈唑胺;a:非LIZ组3例分别为白血病、肺脓肿、三尖瓣下移畸形,LIZ组1例为长期静脉置管

LIZ:Linezolid;a:three cases of whom without LIZ included leukemia,pulmonary abscess,ebstein anomaly,1 patient had long-term intravenous access of whom with LIZ treatment

2.2 LIZ治疗组病原学结果

26例病原学阳性(24例经血培养获取,2例经PCR检测发现):金黄色葡萄球菌10例,凝固酶阴性葡萄球菌6例,草绿色链球菌5例,肺炎链球菌3例,粪肠球菌2例。3例病原学阴性。

2.3 不良反应

29例患儿使用LIZ时间为(39.2±27.2) d(9~135 d)。22例(75.9%)使用LIZ时间>14 d;18例(62%)使用LIZ时间>28 d。治疗中出现不良反应3例(10.3%):1例患儿用药2周后出现频繁恶心、呕吐,伴少量上消化道出血1次,予对症治疗后好转,未中断治疗;1例患儿口服利奈唑胺5个月后发现牙齿呈棕黄色变;1例患儿病初即有两系下降(血红蛋白、血小板),因体温反复更换LIZ治疗后血常规进一步降低而停用。余患儿用药期间每周均定期监测血常规,未发现骨髓抑制。同期使用万古霉素治疗IE 85例,不良反应16例(18.8%):中性粒细胞减少7例,皮疹6例,肾功能不全3例。较LIZ治疗组明显增多,但差异无统计学意义(χ2=1.119,P>0.05)。

2.4 预后及随访

29例患儿中6例患儿仅用抗生素治疗,23例患儿接受抗生素联合外科手术治疗:基础先天性心脏病根治+清除赘生物15例(2例合并主动脉瓣置换);单纯瓣膜置换3例(主动脉瓣1例、二尖瓣1例、三尖瓣1例);单纯瓣膜整形4例(二尖瓣2例,主动脉瓣1例,三尖瓣1例);肺动脉管道置换1例。29例患儿中死亡2例,均为主动脉瓣赘生物脱落栓塞导致。2例患儿使用LIZ治疗无效:1例患儿万古霉素治疗后出现肾功能损害,更换LIZ治疗后肾功能未恢复故停用;1例患儿发病初即有两系下降(血红蛋白、血小板),因体温反复更换LIZ治疗,但血常规进一步降低而停用。余25例患儿治愈,随访时间为(23.9±19.1)个月(6~84个月),均无复发,治愈率(86.2%)、病死率(6.9%)与非LIZ组(77.1%、8.4%)比较差异均无统计学意义(χ2=1.090、0.069,均P>0.05)。LIZ之前抗感染治疗方案,换用LIZ原因,治疗时联合其他抗生素及预后见表2

表2

LIZ治疗感染性心内膜炎患儿的临床资料

Table 2

Clinical characteristics of patients with LIZ treatment

表2

LIZ治疗感染性心内膜炎患儿的临床资料

Table 2

Clinical characteristics of patients with LIZ treatment

病原菌赘生物部位LIZ前抗生素LIZ联合抗生素更换LIZ原因LIZ使用时间(d)LIZ治疗效果手术预后
金黄色葡萄球菌三尖瓣万古霉素+利福平氨苄西林舒巴坦体温反复50有效存活
阴性主动脉瓣万古霉素+庆大霉素美罗培南体温反复41有效存活
溶血葡萄球菌主动脉瓣万古霉素+羟氨苄舒巴坦+利福霉素氨苄西林舒巴坦+利福平体温反复43死亡死亡
肺炎链球菌三尖瓣万古霉素+头孢曲松头孢曲松体温反复9有效存活
人葡萄球菌万古霉素+头孢他啶头孢他啶血培养不转阴14有效存活
金黄色葡萄球菌三尖瓣万古霉素+强力阿莫仙头孢曲松+SMZ体温反复36有效存活
金黄色葡萄球菌主动脉瓣万古霉素+氯唑西林+磷霉素钠头孢曲松+利福平肾功能差13死亡死亡
阴性三尖瓣万古霉素+美罗培南美罗培南体温反复63有效存活
草绿色链球菌无赘生物万古霉素+头孢他啶青霉素肾功能差10失败存活
葡萄球菌(PCR)室间隔缺损补片万古霉素+头孢曲松+利福平利福平体温反复63有效存活
链球菌(PCR)三尖瓣万古霉素体温反复34有效存活
肺炎链球菌三尖瓣万古霉素体温反复44有效存活
金黄色葡萄球菌三尖瓣万古霉素体温反复69有效存活
金黄色葡萄球菌主动脉瓣万古霉素体温反复40有效存活
粪肠球菌肺动脉瓣万古霉素+头孢他啶利福平+头孢他啶体温反复54有效存活
金黄色葡萄球菌三尖瓣万古霉素+氯唑西林头孢他啶体温反复53有效存活
沃氏葡萄球菌右室流出道万古霉素院外口服135有效存活
肺炎链球菌二尖瓣万古霉素体温反复51有效存活
草绿色链球菌主动脉瓣万古霉素+头孢他啶头孢他啶万古过敏19有效存活
金黄色葡萄球菌二尖瓣万古霉素+美罗培南利福平+磷霉素体温反复11失败存活
草绿色链球菌肺动脉管道万古霉素+头孢曲松头孢曲松中性粒细胞减少20有效存活
表皮葡萄球菌右心房万古霉素+头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦中性粒细胞减少9有效存活
粪肠球菌二尖瓣万古霉素中性粒细胞减少34有效存活
阴性室间隔缺损万古霉素+头孢他啶头孢他啶中性粒细胞减少9有效存活
金黄色葡萄球菌主动脉瓣万古霉素体温反复53有效存活
金黄色葡萄球菌主动脉瓣万古霉素+美罗培南美平万古过敏67有效存活
表皮葡萄球菌主动脉瓣万古霉素体温反复、中性粒细胞减少36有效存活
金黄色葡萄球菌二尖瓣万古霉素中性粒细胞减少17有效存活
唾液链球菌万古霉素院外口服28有效存活

注:LIZ:利奈唑胺;SMZ:复方磺胺甲唑;PCR:聚合酶链反应

LIZ:Linezolid;SMZ:compound Sulfamethoxazole;PCR:polymerase chain reaction

3 讨论

随着多重耐药菌,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的不断增多,给IE的治疗带来了极大的挑战。万古霉素是目前治疗此类细菌感染的一线药物,但因其不良反应尤其肾毒性给临床治疗带来了困难。目前有耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的报道。2015年ESC发表《感染性心内膜炎诊断、治疗及预防指南》中表明LIZ可用于甲氧西林或万古霉素耐药菌IE的替选治疗[7]。2008年Mancino等[3]报道46例成人IE患者,LIZ平均使用37 d,随访8.5个月,治愈率达71.7%。2012年Lauridsen等[5]报道38例成人IE患者采用LIZ治疗治愈率达74%,住院病死率为13%,远期病死率(1年)为28%,与同期512例非LIZ治疗患者相比(71%、14%、26%)差异无统计学意义。本研究使用LIZ治疗儿童IE治愈率达86.2%,住院病死率6.9%,随访(23.9±19.1)个月均无复发,与非LIZ治疗组相比差异无统计学意义,与前述报道结果一致,表明LIZ适用于特殊IE病例的治疗。

虽然LIZ是抑菌剂,但有较好的组织渗透性,尤其中枢神经系统,脑脊液药物浓度明显高于万古霉素,已有多个研究报道LIZ成功治疗万古霉素治疗失败的重症MRSA颅内感染[9]。本研究中1例主动脉瓣赘生物合并脑梗死、脑脓肿患儿因体温反复更换为LIZ治疗2 d后即热退,疗程结束后,脑脓肿也完全吸收,随访2年无复发。虽然LIZ价格高于万古霉素,但万古霉素只能静脉应用,延长了住院时间,且其肾脏不良反应亦导致治疗费用增加。LIZ口服吸收生物利用度100%,转换为口服用药可缩短住院天数,而且肾脏毒性明显少于万古霉素。多篇文献报道LIZ较万古霉素治疗在临床疗效、减少医疗资源使用、减少肾毒性上更具优势[1,2,10,11]。本研究中LIZ口服病例少,且均在之前抗感染治疗失败基础上更换,一定程度上延长了患儿的住院治疗时间,故LIZ组住院时间较非LIZ组长,但差异无统计学意义。本研究中1例肺动脉闭锁/室间隔缺损术后患儿,在第3次根治术后0.5年发生IE,虽经抗感染及再次开胸手术清除赘生物及更换肺动脉管道,但IE仍反复复发,血培养示凝固酶阴性葡萄球菌,苯唑西林耐药,万古霉素敏感,每次入院予万古霉素抗感染治疗6~8周,均停药3个月内复发,复发治疗5次,因家长拒绝再次手术清除赘生物,于第5次万古霉素治疗后,体温、血培养、炎性指标恢复正常后出院予LIZ口服治疗5个月,直至心脏彩超提示赘生物消失,停药1.5年患儿未复发。

LIZ治疗儿童重症感染耐受性好,常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、头痛、皮疹等。临床少见但需警惕的严重不良反应有乳酸酸中毒、外周及视神经病变和骨髓抑制,多见于治疗>28 d者,发生机制尚未明确,但停药后一般均可恢复[12]。亦有LIZ导致牙齿、舌头变色的报道,成人发生率为0.2%~1.1%,静脉、口服应用均可发生[13,14],本研究1例用LIZ后牙齿出现棕黄色变,停药5个月后恢复正常。本研究29例患儿使用LIZ治疗时间最长135 d,平均(39.2±27.2) d,不良反应发生率为10.3%(3/29例),同期万古霉素治疗并导致不良反应发生率18.8%,较LIZ组明显增高。

综上所述,LIZ治疗耐药性革兰阳性球菌IE耐受性好。组织渗透浓度高,可用于IE合并中枢感染的患者。口服吸收生物利用度高,可用于院外序贯治疗,缩短住院时间、降低静脉置管及院内感染风险。本研究为单中心、小样本量的回顾性研究,LIZ治疗儿童IE的临床有效性及安全性尚待大规模、多中心临床研究加以进一步证实。

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关键词
主题词
利奈唑胺
感染性心内膜炎
万古霉素
多重耐药菌
儿童