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论著
中国囊性纤维化患儿囊性纤维化跨膜传导调节因子基因突变分析
中华实用儿科临床杂志, 2017,32(13): 1000-1003. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.13.011
摘要
目的

总结中国囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)患儿囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)的基因突变谱。

方法

检索1975年1月至2017年3月中国知识基础设施数字图书馆、万方数据库、维普数据库、美国国立医学图书馆数据库网上检索系统(PubMed),总结检索到的中国CF患儿及广州医科大学附属第一医院确诊的1例CF中国患儿CFTR基因突变情况。纳入标准:公开发表的文献;报道对象为确诊的中国CF患儿并有CFTR基因突变。排除标准:重复报告文献;未经确诊的病例报道;报道病例无CFTR基因突变资料。

结果

共58例CF中国患儿。61种CFTR基因突变,依次为:c.2909G→A(p.G970D)(出现9次),1898+5G→T(该突变在高加索人种未发现)、c.263T→G(分别出现6次),c.3196C→T、c.1766+5G→T、c.3068 T→G(分别出现5次),2215insG、c.1666A→G(分别出现4次),G2816A、c.293A→G、c.595C→T、c.326A→G(分别出现3次)。发现新突变c.3635delT、c.2907A→C、c.648 G→A(W216X)、c.960_961insA (1092insA)、c.1075C→T、c.1699G→T、c.2491-126T→C、c.3307delA和c.110 C→G。未发现△F508突变。

结论

中国CF患儿最常见的CFTR基因突变是c.2909G→A,未发现高加索人最常见的△F508突变。中国CF患儿CFTR基因突变谱与欧美国家存在较大差异。

引用本文: 蔡勇, 陈德晖, 刘文宽, 等.  中国囊性纤维化患儿囊性纤维化跨膜传导调节因子基因突变分析 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2017,32( 13 ): 1000-1003. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.13.011
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囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conduc-tance regulator,CFTR)基因突变所致的常染色体隐性遗传病。CFTR在外分泌器官的上皮细胞表面构成Cl通道[1]CFTR基因突变导致外分泌腺导管上皮细胞分泌Cl和水减少,回吸收钠离子增加,外分泌液黏稠阻塞外分泌腺的管腔,细菌在黏液中繁殖,导致免疫介导的炎性反应造成脏器损害。CF主要表现为反复呼吸道感染,幼年即出现支气管扩张,慢性、进行性阻塞性肺疾病,反复腹泻、脂肪泻、营养不良,肝硬化,汗液钠、氯异常增高,男性不育等。CF最常见于高加索人,发病率为1/25 000~1/1 800[2]。迄今确诊的中国CF患者约为60例[3]。为了解中国CF患儿CFTR基因突变情况,从而有助于CF患儿的诊断及未来的基因治疗,本研究对既往报道的中国CF患儿及广州医科大学附属第一医院诊断的CF中国患儿的CFTR基因突变情况进行分析。现报告如下。

1 资料与方法
1.1 资料收集

以中国学术期刊网全文数据库、万方数据库、维普数据库、美国国立医学图书馆数据库网上检索系统(PubMed)为主要文献来源。检索1975年1月至2017年3月发表的文献。中文检索词为"囊性纤维化";英文检索词为"cystic fibrosis,chinese",语言为英文。记录每例病例的确诊依据、CFTR基因检测结果及广州医科大学附属第一医院确诊的1例CF患儿CFTR基因。

1.2 诊断标准

参考国外CF诊断流程[4]:对于有1个或多个临床特征性表型,如慢性、反复鼻窦肺部疾病,营养不良和消化道疾病,男性泌尿生殖系统畸形(如输精管缺如)或有CF家族史患者,进行汗氯检测,若2次汗液氯离子≥60 mmol/L或1次汗液氯离子≥40 mmol/L加2处CFTR致病突变,则诊断CF。

1.3 纳入标准

公开发表的文献;报道对象为确诊的中国CF患儿并有CFTR基因突变。

1.4 排除标准

重复报告文献;未经确诊的病例报道;无CFTR基因突变资料的病例。

2 结果

共获得符合纳入标准的文献[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]20篇,共58例中国CF患儿。61种CFTR基因突变,依次为:第1位c.2909G→A(p.G970D)(出现9次);第2位1898+5G→T(该突变在高加索人未发现)、c.263T→G(分别出现6次);第3位c.3196C→T、c.1766+5G→T、c.3068 T→G(分别出现5次);第4位2215insG、c.1666A→G(分别出现4次);第5位G2816A、c.293A→G、c.595C→T、c.326A→G(分别出现3次)。只有1例中国台湾患儿存在R553X突变。发现新突变c.3635delT,c.2907 A→C,c.648 G→A (W216X),c.960_961insA (1092insA),c.1075C→T,c.1699G→T,c.2491-126 T→C,c.3307delA和c.110 C→G。未发现△F508突变,见表1

表1

中国囊性纤维化儿童CFTR基因突变

Table 1

CFTR gene mutation in Chinese Children with cystic fibrosis

表1

中国囊性纤维化儿童CFTR基因突变

Table 1

CFTR gene mutation in Chinese Children with cystic fibrosis

作者发表年份患者来源性别诊断年龄CFTR基因
Wang等[5]1993中国台湾6个月1898+5G→T,2215insG,G2816A
Zielenski等[6]1995中国台湾8.0岁1898+5G→T,1898+5G→T
Crawford等[7]1995中葡混血3.0岁1898+1G→T
陈柏华等[8]1995中国大陆第2外显子区域约30个碱基对缺失
Wu等[9]2000中国台湾女、男14.0、17.0岁1898+5G→T,2215insG,G 2816A;1898+5G→T,2215insG,G 2816A
Alper等[10]2003中越混血、中国台湾男、女1.5岁、6个月G 151T,989-992insA;1898+5G→T,cis 2215insG+G2816A
Chen等[11]2005中国台湾3.42岁R553X,R553X
Li等[12]2006中国大陆14岁699C→A,3821-3823delT
王犇和杨丽[13]2012中国大陆14岁W679X
刘金荣等[14]2012中国大陆女、女13.42、10.0岁2909G→A,263T→G;3196C→T,3196C→T
Cheng等[15]2012中国大陆12岁W679X,1342-11TTT→G,3120+2T→C
Liu等[16]2015中国大陆男、男、男、女、女12.0、10.0、16.0、16.0、10.0岁c.95T→C,c.1657C→T;c.293A→G,c.558C→G;c.2052dupA,△E18-E20(c.2909-?_3367+?del);c.2909G→A,△E7-E11(c.744-?_1584+?del);c.1679+2T→C,c.2658-1G→C
Xie等[17]2015中国大陆男、男12.0、15.0岁c.865A→T,c.3651_3652insAAAT;c.865A→T,c.3651_3652insAAAT
褚佳琳等[18]2016中国大陆9岁c.579+2insACAT,c.1766+5G→T
徐保平等[19]2016中国大陆女、男10岁、8个月c.595C→T;c.595C→T,c.2290 C→T
李丽等[20]2016中国大陆5月c.650A→G c.3406 G→A,c.214G→A
Leung等[21]2016中国香港男、男、男、女17.0岁、6个月、2个月、9个月c.1766+5G→T,c.3068T→G;c.1766+5G→T,c.3140-26 A→G;c.868 C→T,c.3068T→G;c.1657 C→T,c.3068T→G
 2016中国大陆13个月c.3068T→G,c.3068T→G
Tian等[22]2016中国大陆女、女、男、男、女、女15、1、13、15、4、13岁c.2909 G,c.2374 C→T;c.2909 G→A,c.2125 C→T;c.3700A→G,c.959-960insA;c.3635delT;c.2909 G→A,c.263 T→G;c.2909 G→A,c.2907A→C
Shen等[23]2016中国大陆男、女、男、女、男、女、女、女、女、女、男、女、男、女、男、女、男、女、女11.58、10.58、13.25、13.67、7.17、10.67、7.75、7.33、10.17、11.08、8.25、4.17、3.67、12.67、11.00、10.33、11.17、3.42、14.00岁c.1699G→T,c.3909C→G;c.263T→G,c.1766+5G→T,c.110C→G;c.3700A→G,c.960_961insA;c.263 T→G,c.2909G→A;c.326 A→G,c.1000C→T,c.1666 A→G;c.595 C→T;c.223 C→T,c.326 A→G;c.1000 C→T;c.263 T→G,c.263 T→G;c.1666 A→G;c.293 A→G,c.558 C→G;c.326 A→G,c.2374 C→T;c.1666 A→G,c.1666 A→G;c.293 A→G;c.648 G→A,c.2491-126T→C;c.3196 C→T,c.3196 C→T;c.414_415insCTA,c.414_415insCTA;c.1075 C→T,c.3307delA;c.2909 G→A,c.2909 G→A
Zheng和Cao[24]2017中国大陆男、女5、5岁c.3196C→T,c.870-1G→C;c.3G→A,c.1572C→A
广州医科大学附属第一医院 中国大陆7岁c.3197G→A,c.1766+5G→T

注:CFTR:囊性纤维化跨膜传导调节因子

CFTR:cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

3 讨论

近年来针对CFTR基因突变的特异性基因治疗取得重大突破。如CFTR增效剂Ivacaftor(VX-770)2012年已被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,主要用于G551D的治疗[25]。Lumacaftor(VX-809)、VX-661、PCT124等也已进入临床研究阶段[26]。1938年CF患者的中位生存期低于2年[27],近年达到41.1年[28],提示CFTR基因诊断及治疗对延长CF患者的中位生存期有重要作用。

迄今已报道近2 000种CFTR基因突变。△F508是高加索人CF患者最常见的突变,在美国约70%的CF患者有这种突变,但在亚洲人中该突变并不多见[29],目前报道的中国CF患儿中未见该突变。中国CF患儿最常见的CFTR基因突变是c.2909G→A,该突变在美国曾有报道[30]。1898+5G→T是中国CF患儿第2常见的CFTR基因突变,在高加索人中未发现。仅1例中葡混血女童存在1898+1 G→T杂合突变,其妈妈及姐姐均存在1898+1 G→T杂合突变,该患儿的姐姐也患CF,但未阐明患儿父亲的CFTR基因情况及父母的国籍[7],1898+1 G→T究竟来源于中国人还是葡萄牙人尚不明确。1例中国台湾男童存在G 151T、989-992insA突变,989-992insA来源于母亲(来自越南,尚未确定是否为华裔)[10]。989-992insA是否来源于中国人尚未明确。G151T,989-992insA在高加索人未见报道。只有1例中国台湾患儿存在R553X突变。1.1%的高加索人CF患者存在R553X突变[31]。但R553X是来源于中国人还是异族通婚输入有待进一步考证[11]。Shen等[23]发现的22种CFTR基因突变中,除c.3909C→G和c.1000C→T外,均不存在于高加索人CFTR突变筛查板中,提示这些突变不是高加索人常见的突变;其中新发现c.648 G→A,c.960_961insA,c.1075C→T,c.1699G→T,c.2491-126T→C,c.3307delA和c.110 C→G。从目前的检测结果分析,中国CF患儿CFTR基因突变谱与欧美国家存在较大差异。

虽然中国人CF发病率较高加索人低,但突变等位基因的绝对量可能相当大[32],中国可能有大量潜在的CF患者。但迄今确诊的CF病例极少,可能存在较高漏诊率。中国CF患者诊断年龄较出现临床表现年龄延迟5.7年[23],提示我国CF患者诊断滞后。其原因可能是临床医师对CF缺乏认识、检测条件限制(大部分医院未常规开展汗氯检测;基因检测费用高)。因此,临床医师要加强对CF的认识和重视,对可疑病例积极开展基因检测,不能开展基因检测的基层单位可以将标本送基因检测公司检测,实现早诊断、早治疗。中国人CFTR基因突变谱不同于高加索人,参考欧美常见的CFTR突变基因筛查板可能导致漏诊[33]。因此,有必要建立中国人CFTR基因突变数据库,以有利于我国CF患者基因诊断、基因治疗、遗传咨询。

参考文献
[1]
DerichsN. Targeting a genetic defect: cystic fibrosis trasmembrane conductance regulator moduators in cystic fibrosis[J]. Eur Respir Rev, 2013, 22(127): 58-65.DOI: 10.1183/09059180.00008412.
[2]
ColomboC, LittlewoodJ. The implementation of standards of care in Europe: state of the art[J]. J Cyst Fibros, 2011, 10 (Suppl 2): S7-15.DOI: 10.1016/S1569-1993(11)60003-9.
[3]
SinghM, RebordosaC, BernholzJ, et al.Epidemiology and genetics of cystic fibrosis in Asia: in preparation for the next-generation treatments[J]. Respirology, 2015, 20(8): 1172-1181.DOI: 10.1111/resp.12656.
[4]
FarrellPM, RosensteinBJ, WhiteTB, et al.Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adulst: cystic fibrosis foundation consensus report[J]. J Pediatr, 2008, 153(2): S4-14.DOI: 10.1016/j.jpeds.2008.05.005.
[5]
WangMC, ShuSG, ChangSM, et al.Cystic fibrosis in two Chinese infants in Taiwan[J]. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi, 1993, 34(4): 314-321.
[6]
ZielenskiJ, MarkiewiczD, LinSP, et al.Skipping of exon 12 as a consequence of a point mutation(1898+5G→T) in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene found in a consanguineous Chinese family[J]. Clin Genet, 1995, 47(3): 125-132.
[7]
CrawfordJ, LabrinidisA, CareyWF, et al.A splicing mutation (1898+1 G→T) in the CFTR gene causing cystic fibrosis[J]. Hum Mutat, 1995, 5(1): 101-102.DOI: 10.1002/humu.1380050115.
[8]
陈柏华张思仲杨元我国大陆首例DNA分析证实的囊性纤维化病及其突变分析[J].中华医学遗传学杂志199512(1):5-10.
ChenBH, ZhangSZ, YangY. The first case of CF in mainland china identified by DNA analysis[J]. Chin J Med Genet, 1995, 12(1): 5-10.
[9]
WuCL, ShuSG, ZielenskiJ, et al.Novel cystic fibrosis mutation (2215insG) in two adolescent Taiwanese siblings[J]. J Formos Med Assoc, 2000, 99(7): 564-567.
[10]
AlperOM, ShuSG, LeeMH, et al.Detection of novel CFTR mutations in Taiwanese cystic fibrosis patients[J]. J Formos Med Assoc, 2003, 102(5): 287-291.
[11]
ChenHJ, LinSP, LeeHC, et al.Cystic fibrosis with homozygous R553X mutation in a Taiwanese child[J]. J Hum Genet, 2005, 50(12): 674-678.DOI: 10.1007/s10038-005-0309-x.
[12]
LiN, PeiP, BuDF, et al.A novel CFTR mutation found in a Chinese patient with cystic fibrosis[J]. Clin Med J(Engl), 2006, 119(2): 103-109.
[13]
王犇杨丽囊性纤维化累及多系统一例[J].华西医学201227(6):852-854.
WangB, YangL. Cystic fibrosis involving multisystem: a case report and literature review[J]. West China Med J, 2012, 27(6): 852-854.
[14]
刘金荣彭芸赵宇红中国儿童囊性纤维化二例临床特点及基因分析[J].中华儿科杂志201250 (11):829-833.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2012.11.007.
LiuJR, PengY, ZhaoYH, et al.Clinical manifestations and gene analysis of 2 Chinese children with cystic fibrosis[J]. Chin J Pediatr, 2012, 50(11): 829-833.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2012.11.007.
[15]
ChengY, NingG, SongB, et al.A Chinese girl with cystic fibrosis: a case report identified by sweat and genetic tests[J]. Chin Med J(Engl), 2012, 125(4): 719.
[16]
LiuYP, WangLG, TianXL, et al.Characterization of gene mutations and phenotypes of cystic fibrosis in Chinese patients[J]. Respirology, 2015, 20(2): 312-318.DOI: 10.1111/resp.12452.
[17]
XieY, HuangX, LiangY, et al.A new compound heterozygous CFTR mutation in a Chinese family with cystic fibrosis[J]. Clin Respir J, 2015, [Epub ahead of print]. DOI: 10.1111/crj.12401.
[18]
褚佳琳王莹钱娟儿童囊性肺纤维化合并重症肺炎一例[J].中国小儿急救医学201623(7):501-504.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2016.07.018.
ZhuJL, WangY, QianJ. A case of cystic fibrosis in children with severe pneumonia[J]. Chin Pediatr Emerg Med, 2016, 23(7): 501-504.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2016.07.018.
[19]
徐保平王昊赵宇红分子诊断儿童囊性纤维化二例并中国人囊性纤维化文献复习[J].中华儿科杂志201654(5):344-348.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.05.007.
XuBP, WangH, ZhaoYH, et al.Molecular diagnosis of two Chinese cystic fibrosis children and literature review[J]. Chin J Pediatr, 2016, 54(5): 344-348.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.05.007.
[20]
李丽王能里龚敬宇表现为婴儿胆汁淤积的CFTR基因缺陷致囊性纤维化病一例并文献复习[J].中华儿科杂志201654(11):851-855.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.11.013.
LiL, WangNL, GongJY, et al.Infantile cholestasis caused by CFTR mutation: case report and literature review[J]. Chin J Pediatr, 2016, 54(11): 851-855.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.11.013.
[21]
LeungGK, YingD, MakCC, et al.CFTR founder mutation causes protein trafficking defects in Chinese patients with cystic fibrosis[J]. Mol Genet Genomic Med, 2016, 5(1): 40-49.DOI: 10.1002/mgg3.258.
[22]
TianXL, LiuYP, YangJ, et al.p.G970D is the most frequent CFTR mutation in Chinese patients with cystic fibrosis[J]. Hum Genome Var, 2016, 3: 15063.DOI: 10.1038/hgv.2015.63.
[23]
ShenYL, LiuJR, ZhongLL, et al.Clinical phenotypes and genotypic spectrum of cystic fibrosis in Chinese children[J]. J Pediatr, 2016, 171: 269-276.DOI: 10.1016/j.jpeds.2015.12.025.
[24]
ZhengBY, CaoL. Differences in gene mutations between chinese and caucasian cystic fibrosis patients[J]. Pediatr Pulmonol, 2017, 52(3): e11-14.DOI: 10.1002/ppul.23539.
[25]
Sermet-GaudelusI. Ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation[J]. Eur Respir Rev, 2013, 22(127): 66-71.DOI: 10.1183/09059180.00008512.
[26]
EspositoS, ToscoA, VillellaVR, et al.Manipulating proteostasis to repair the F508del-CFTR defect in cystic fibrosis[J]. Mol Cell Pediatr, 2016, 3(1): 13.DOI: 10.1186/s40348-016-0040-z.
[27]
DavisPB.Cystic fibrosis since 1938[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173(5): 475-482.DOI: 10.1164/rccm.200505-840OE.
[28]
ParanjapeSM, MogayzelPJ.Cystic fibrosis[J]. Pediatr Rev, 2014, 35 (5): 194-205.DOI: 10.1542/pir.35-5-194.
[29]
TabaripourR, NiakiHA, DoukiMR, et al.Poly thymidine polymorphism and cystic fibrosis in a non-caucasian population[J]. Dis Markers, 2012, 32(4): 241-246.DOI: 10.3233/DMA-2011-0880.
[30]
WineJJ, KuoE, HurlockG, et al.Comprehensive mutation screening in a cystic fibrosis center[J]. Pediatrics, 2001, 107(2): 280-286.
[31]
CheadleJ, Al-JaderL, GoodchildM, et al.Mild pulmonary disease in a cystic fibrosis child homozygous for R553X[J]. J Med Genet, 1992, 29(8): 597.
[32]
WagnerJA, VassilakisA, YeeK, et al.Two novel mutations in a cystic fibrosis patient of Chinese origin[J]. Hum Genet, 1999, 104(6): 511-515.
[33]
BoyleMP, de BoeckK. A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect[J]. Lancet Respir Med, 2013, 1(2): 158-163.DOI: 10.1016/S2213-2600(12)70057-7.
 
 
关键词
主题词
囊性纤维化
囊性纤维化跨膜传导调节因子
基因突变
中国人
儿童